Scoperto il meccanismo che rende il tumore al polmone resistente all'immunoterapia

Una ricerca coordinata presso l’Istituto Regina Elena di Roma, sostenuta da Airc, approfondisce i meccanismi di resistenza dell’immunoterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC). L’indagine chiarisce come l’ambiente in cui cresce la neoplasia possa ostacolare l’azione delle difese immunitarie e influire sull’efficacia delle terapie innovative, offrendo indicazioni per nuove strategie terapeutiche.

tumore del polmone non a piccole cellule: resistenza all'immunoterapia e ambiente tumorale

Il tumore del polmone non a piccole cellule rappresenta circa l’85% dei casi di cancro polmonare. Nonostante l’impatto rivoluzionario dell’immunoterapia sulle opzioni di cura, non tutti i pazienti rispondono e, tra coloro che inizialmente mostrano una risposta, la resistenza può svilupparsi nel tempo. Il focus dello studio è la proteina hMena, che regola un gruppo di fibroblasti associati al cancro, cellule non tumorali ma fondamentali nel modulare l’ambiente circostante. Queste cellule producono una matrice extracellulare particolarmente densa, aumentando la rigidità del tessuto e ostacolando l’accesso delle cellule immunitarie al tumore.

La barriera immunitaria attorno al tumore, strutturalmente paragonabile a mura difensive, non consente un’efficace penetrazione delle cellule immunitarie, anche quando il sistema è riattivato dall’immunoterapia. Le cellule che formano questa barriera attivano segnali, in particolare la via TGF-β, che riduce l’attività delle difese e favorisce l’accumulo di cellule T regolatorie che inibiscono la risposta immunitaria. Si osserva inoltre un circolo vizioso di rinforzo reciproco tra TGF-β e hMena, consolidando nel tempo un microambiente favorevole al cancro.

Analizzando dati su ampi gruppi di pazienti, i bioinformatici del team hanno identificato una firma molecolare associata a questa configurazione del microambiente tumorale, correlata a una prognosi peggiore e a una minore risposta alle immunoterapie. Lo studio, sostenuto da Airc, nasce da una collaborazione multidisciplinare che integra ricerca sperimentale, immunologia e bioinformatica. Il gruppo dell’Unità di Immunologia e Immunoterapia dell’Ire, che aveva individuato la proteina hMena diversi anni fa, è attualmente impegnato nello sviluppo di strategie farmacologiche per bloccarne l’azione a favore del cancro, con l’obiettivo di superare la resistenza alle terapie e aprire nuove vie di sviluppo terapeutico.

ruolo della proteina hMena e dei fibroblasti associati al cancro

I fibroblasti intorno al tumore, guidati dalla proteina hMena, contribuiscono a ostacolare la risposta immunitaria e a modulare direttamente le cellule tumorali, rendendole più mobili e invasive. La barriera strutturale dell’ambiente tumorale limita l’accesso delle cellule immunitarie e influenza negativamente l’efficacia delle immunoterapie.

meccanismi chiave e segnali molecolari

La via del TGF-β assume un ruolo centrale nel ridurre l’attività difensiva e nel favorire l’accumulo di cellule T regolatorie. Il circolo tra TGF-β e hMena si configura come un meccanismo di rinforzo che stabilizza un microambiente favorevole al tumore, offrendo un contesto che ostacola l’efficacia delle immunoterapie.

«Comprendere come il tumore costruisce il proprio ambiente di difesa, che gli permette di crescere e di sfuggire ai controlli del sistema immunitario, è una delle sfide più importanti dell'oncologia»

«Questi dati chiariscono uno dei nodi più complessi dell’oncologia: il ruolo dell’ambiente tumorale nella resistenza alle terapie. Rappresentano un esempio di ricerca che guida verso nuove direzioni concrete per rendere le cure più efficaci»

Livio De Angelis, DG dell'Ire, ringrazia Airc per il sostegno indispensabile e sottolinea l’impegno dei ricercatori nello sviluppo di nuove armi per contrastare il cancro.

Nominativi principali menzionati nel testo:

• Paola Nisticò
• Giovanni Blandino
• Livio De Angelis