Tumori freddi come scovarli e la nuova strategia contro le neoplasie invisibili

Accendere segnalatori molecolari dentro le cellule tumorali significa cambiare il modo in cui il sistema immunitario percepisce il tumore. Una ricerca condotta da team di ricercatori italiani, con la collaborazione di gruppi internazionali, ha individuato una strategia capace di trasformare neoplasie immunologicamente “fredde” in bersagli più riconoscibili dai meccanismi di difesa dell’organismo, aprendo prospettive concrete per ampliare l’impatto dell’immunoterapia anche in tumori che oggi rispondono in modo limitato.

tumori “freddi” e immunoterapia: quando l’invisibilità blocca la risposta

“Tumori freddi” è un modo per descrivere neoplasie caratterizzate da pochi segnali capaci di attivare le difese. In questi casi il tumore risulta praticamente invisibile al sistema immunitario e, di conseguenza, l’immunoterapia non riesce a produrre risposte efficaci.

La fonte evidenzia che la caratteristica accomuna alcuni tumori solidi come la maggior parte dei tumori del colon-retto, il pancreas e il seno. La difficoltà principale riguarda il fatto che tali neoplasie non rispondono ai farmaci immunoterapici grazie a un “potere dell’invisibilità” legato alle caratteristiche immunologiche del tumore.

percentuali di risposta nei casi metastatici: colon-retto, pancreas e mammella

Secondo le indicazioni riportate, la quota di pazienti con caratteristiche molecolari in grado di predire una buona risposta è limitata:

• colon-retto metastatico: circa 5% dei casi presenta profili molecolari associati a risposta all’immunoterapia
• pancreas: circa 1-3%
• mammella: beneficio limitato soprattutto a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di tumore triplo negativo

immunoterapia e cambio di bersaglio: trasformare il dialogo con l’organismo

L’immunoterapia è presentata come una delle rivoluzioni dell’oncologia moderna. L’approccio non mira esclusivamente a colpire direttamente la crescita del tumore, ma punta ad aiutare il sistema immunitario a riconoscerlo e combatterlo, con risposte capaci di portare all’eradicazione anche in fase avanzata in alcune condizioni (ad esempio in pazienti con melanoma e in alcune forme di tumore del polmone).

La ricerca si concentra sul superamento di una barriera: estendere questo tipo di beneficio a tumori oggi esclusi. I risultati descrivono una molecola sperimentale in grado di accendere segnalatori sul tumore, trasformandolo in un bersaglio più chiaro per l’immunità e ampliando potenzialmente l’utilità dell’immunoterapia.

mismatch repair: bloccare temporaneamente il sistema per rendere il tumore riconoscibile

Il lavoro si concentra in particolare su uno dei sistemi che preservano l’informazione del DNA, il mismatch repair, un meccanismo cellulare che corregge errori accumulati durante la replicazione. In modo descritto come apparentemente controintuitivo, anziché mantenere attiva la funzione di riparazione, gli scienziati hanno cercato un modo per bloccarne temporaneamente l’attività.

NP1867 e PMS2: una piccola molecola sperimentale per guidare lo stato di vulnerabilità

La strategia si basa su NP1867, una piccola molecola sperimentale capace di bloccare in modo selettivo PMS2, una delle proteine chiave del mismatch repair. L’obiettivo non è limitarsi a colpire il tumore, ma riscrivere la relazione tra cellule neoplastiche e sistema immunitario, rendendo possibile un passaggio da invisibilità a riconoscibilità.

evidenze sperimentali: dal carico mutazionale ai nuovi antigeni

Le attività sperimentali includono test su cellule tumorali in coltura e su animali di laboratorio con diversi tipi di cancro. Sono state condotte analisi genomiche longitudinali per seguire l’evoluzione delle cellule dopo trattamento prolungato con l’inibitore del meccanismo di riparazione del DNA.

Dopo l’esposizione, le cellule tumorali hanno acquisito caratteristiche tipiche dei tumori naturalmente più sensibili all’immunoterapia:

• alto carico mutazionale, con numerose alterazioni genetiche
• presenza di nuovi antigeni
• maggiore immunogenicità

Le nuove mutazioni generate dal trattamento vengono descritte come una forma di segnalazione: producono proteine anomale che il sistema immunitario può riconoscere con maggiore facilità, rendendo visibile un tumore che in precedenza sfuggiva alle difese.

riprodurre farmacologicamente lo stato “naturale” di sensibilità

Il testo richiama una conoscenza precedente: era noto che tumori con difetti naturali del mismatch repair accumulano molte mutazioni e sono più facilmente riconoscibili. Risultava però non dimostrato che fosse possibile riprodurre farmacologicamente la stessa vulnerabilità, inducendo artificialmente una sensibilità immunologica prima assente. I dati presentati indicano che ciò sia realizzabile tramite NP1867.

anti pd-1 e “momento eureka”: ritardo della crescita e regressione

Un passaggio decisivo viene associato ai risultati ottenuti con tumori derivati da cellule pretrattate con NP1867. In tali condizioni, dopo l’immunoterapia con anti Pd-1, si osserva:

• ritardo della crescita dei tumori
• in alcuni casi regressione completa
• assenza di questi effetti nei tumori non pretrattati, descritti come completamente resistenti

Le analisi molecolari riportano anche un aumento di elementi legati all’attivazione immunitaria: più linfociti infiltranti e una maggiore espressione di geni coinvolti nella presentazione degli antigeni, i segnali che rendono il tumore leggibile dalle difese immunitarie.

prospettive cliniche: estendere la sensibilità nei tumori oggi refrattari

Le prospettive indicate puntano a rendere sensibili all’immunoterapia tumori attualmente refrattari, in particolare quelli colorettali e pancreatici, oltre ad altre neoplasie definite “immunologicamente fredde”.

Il prossimo passo descritto riguarda lo sviluppo di molecole con proprietà farmacologiche adatte a un uso con somministrazione prolungata in modelli più complessi. Seguono l’avvio di studi preclinici più vicini ai pazienti per definire tempi, dosi e combinazioni terapeutiche ottimali per garantire sicurezza ed efficacia.

risultati e sostegno della ricerca

I risultati sono riportati come pubblicati su Cancer Discovery. L’impostazione scientifica è collegata al lavoro di ricercatori di Ifom, dell’ateneo di Torino e dell’università Statale di Milano. Nel percorso di studio sono menzionati il supporto di Fondazione Airc per la ricerca sul cancro e dell’European Research Council (Erc), insieme alla collaborazione dell’azienda inglese NeoPhore e di altri partner internazionali.

personaggi citati

• Alberto Bardelli
• Giovanni Germano
• Eleonora Piumatti